Trong mấy lần lui tới 221B phố Baker, dược sĩ Mortimer khẩn khoản xin Sherlock Holmes giúp mình điều tra căn nguyên cái chết của ngài Charles Baskerville vì anh ta ngờ liên đới lời nguyền bao đời trong gia tộc Baskerville. Đúng lúc ấy, Mortimer đưa người thừa kế Henry Baskerville đến, kèm một mẩu tin nhắn cảnh báo chết người. Cuộc điều tra gây kết quả không rõ ràng buộc Holmes phải đề nghị bác sĩ Watson theo hai người này về lâu đài Baskerville.

Hằng đêm, tiếng tru bí ẩn của con chó truyền thuyết khiến cả Watson và ngài Henry rất ngờ sợ. Họ quyết định liều mạng đi điều tra, nhưng việc chưa tới đâu thì Henry vướng tơ tình với cô Beryl - em cựu giáo học Jack Stapleton.

Sau cuộc đuổi bắt bất thành tên tội nhân trốn ngục Selden trong đầm Grimpen, ngài Henry chìm trong men rượu để quên đi lời nguyền tai ách. Trong lúc đó, Watson theo dấu tín thư tìm ra lão Frankland cùng con gái Laura Lyons - những người có hành tung liên quan đến cái chết ngài Charles Baskerville.

Bấy giờ, Sherlock Holmes mới chịu lộ diện. Ông cùng Watson và thanh tra Lestrade lập kế hoạch buộc thủ phạm phải xuất đầu.